【免疫相关不良妊娠答疑解惑12】——抗磷脂综合征（61-80）

刘湘源（北京大学第三医院）

张慧君（河北燕郊中美肾病病院）

熊丽桂（湖北省中医院）

王晓磊（河北沧州中西医联合病院）

汪丽萍（深圳市第二人民病院）

陈建明（武警广东省总队病院）

尚桂莲（武汉科技大学从属天助病院）

李胜光（北京大学国际病院）

陈西平（湖南岳阳市妇幼保健院）

61.非典型跟典范抗磷脂综合征患者，孕后留神窥察哪些目标？

问：（1）药物毒性作用：最根本的是化验血、尿常规跟肝肾功用。

（2）抗凝强度是不是适合：化验血小板群集率、卵白S跟卵白C，血浆D-二聚体、血栓弹力求。

（3）病情是不是不变：之前曾阳性的抗磷脂抗体，甲功六项，若是是狼疮患者，查补体C3跟C4、抗ds-DNA抗体及抗核小体抗体。

（4）子宫内膜供血环境：停止子宫动脉血流阻力彩色B超及孕18周后的脐动脉血流阻力超声搜检。

（5）胚胎或胎儿环境：停止腹部或阴道超声搜检。

62.产科抗磷脂综合征妊妇的医治准则是甚么？

问：（1）个体化根底上的综合医治。

（2）起首保障妊妇平安，尽量少用药，初次医治先用最简略计划，如仍失利，则可启用结合或强化医治，强化不宜适度，应是短时间或危险期间的强化。

63.产科抗磷脂综合征若何医治？

问：（1）小剂量阿司匹林（50~100mg/d）+低份子肝素(每次100IU/，逐日1~2次)是次要医治药，普通不消平凡肝素，而是低份子肝素，果招致出血、血小板削减跟骨质蓬松的危险更小，应从移植胚胎前数天或同房后或怀胎实验阳性起头连续用药，小剂量阿司匹林至少提早4周用药，临盆前1周摆布停药，而低份子肝素正在临盆前12小时~数天停用。

（2）难治性患者可适用小剂量糖皮质激素（5~10mg/d强的松或4~8mg/d美卓乐）或跟羟氯喹(0.1~0.2g，逐日2次)跟/或人免疫球蛋白或/跟抗TNFα生物制剂等。

64.医学界反抗磷脂综合征患者保胎医治存在哪些争辩？

问：（1）对“优胜劣汰”的明白：这是争辩的核心。有大夫认为，自然界就是“优胜劣汰”，重复病态怀胎患者本身存在问题，没有应踊跃医治去繁殖本人的昆裔；而其他大夫认为，偶然一次的病态怀胎能够是“优胜劣汰“，但屡次病态怀胎确定是伉俪单方或此中一方呈现了问题，颠末踊跃医治后，可生养本人的畸形孩子。

（2）是不是应周全搜检：一部分大夫认为，通例搜检就够了，不消查非常规或最新的搜检名目，查不出问题就是“不明缘故原由”；而其他大夫认为，任何的病态怀胎是有缘故原由的，“不明缘故原由”是伪命题，周全搜检均可查出缘故原由。

（3）医治理念跟计划的分歧：一部分大夫次要思量到药物平安、对孩子的将来能够影响，也为防备医患抵触的呈现，完整依照教科书停止医治，能没有用药便没有用药，能少用药便少用药；另一部分大夫从实际动身，除参考教科书跟文献资料中，借依据本人多年的实践经验，尽本人最大尽力，踊跃医治患者所呈现每一个异常问题，争夺一次保胎胜利，让患者跟家庭少受苦楚，而按期监测药物毒性，把药物毒性尽可能减少到最低限度。

65.为什么医学界会反抗磷脂综合征患者保胎医治存在争辩？

问：（1）医学分科很细，这个范畴的专家对其他范畴没有熟习或没有相识，认为本人是专业里最优异的，由于去登记看病的均是医治胜利或经胜利医治后患者推举去的，不周全把握医治胜利患者的环境，或没有晓得已胜利患者环境，以是很难接管其他领域专家的概念。

（2）跨学科穿插融会存在阻碍，也缺乏跨学科医学专业人材。

（3）缺乏复发性病态怀胎妊妇的临床研讨：果妊妇是“熊猫”，没有能够停止药物的随机对照临床试验，良多的医治计划来自本人或别人的履历及证据级别较低的临床病例研讨。现阶段，以上局势正在慢慢失掉改良，多学科多范畴协作，树立年夜数据，鞭策交叉学科开展，终极使患者获益。

66.哪些因素能猜测抗磷脂综合征仅用阿司匹林+低份子肝素能够会医治失利？

问：依据外洋文献资料，若是仅有以下1项危险因素，失利的概率为63%，若是有2项以上危险因素，则失利的概率为93%：

（1）伴发狼疮或其他免疫病。

（2）同时有血栓造成跟病态怀胎患者。

（3）抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体跟狼疮抗凝物三个抗体均为阳性。海内尚须要进一步研讨。

67.阿司匹林与低份子肝素结合医治产科抗磷脂综合征，是不是抗凝太强？

问：小剂量阿司匹林跟低份子肝素作为医治产科抗磷脂综合征的一线用药，是颠末数十年的临床窥察得出的论断，成为尺度医治计划。如有研讨发明，低份子肝素+小剂量阿司匹林较单用阿司匹林更无效(75%对40%)。

68.为什么不消年夜剂量的糖皮质激素去医治产科抗磷脂综合征？

问：普通环境下，产科抗磷脂综合征不消年夜剂量的糖皮质激素（短时间利用除外）。由于有研讨发明，利用下剂量糖皮质激素，母体糖尿病、早产、胎膜早破跟高血压的发生率较下，以是普通用小剂量糖皮质激素如强的松5~10mg/d。

69.哪些环境下没有发起用糖皮质激素去医治产科抗磷脂综合征？

问：（1）归并子宫内膜异位症或子宫腺肌病，归并雄激素程度低下。

（2）不归并其他自身免疫病，有糖尿病等糖皮质激素禁忌症的患者。

70.抗磷脂综合征患者用低份子肝素过敏怎么办？

问：过敏显示为红疹、风团跟瘙痒，严峻的以至呈现全身皮疹。

(1)换为其他类型的肝素，如法安明改为克赛，克赛改为速碧林。

(2)可换为生物分解的X因子直接抑制剂——安卓(磺达肝葵钠)2.5mg，皮下注射，1/d。它与从植物身上提取的低份子肝素比拟，更少惹起过敏跟血小板削减，同时出血的危险也很低。磺达肝葵钠仅微量经由过程胎盘，对胎儿影响应较小。

(3)加用抗过敏药，包罗维生素C、葡萄糖酸钙、糖皮质激素跟扑尔敏等。

71.抗磷脂综合征本身招致与低份子肝素反作用招致血小板削减若何判别？若何处置惩罚？

问：判别：

（1）从概率上料到:血小板削减症与低份子肝素相关者少见(1/1167)，而抗磷脂综合征相关多见(29.6%)。

（2）综合断定:肝素诱发者正在用5~14天内呈现降低水平较沉，均匀6万，抗肝素/血小板因子4复合物抗体阳性；抗磷脂综合征诱发者抗磷脂抗体连续阳性或增高。

处置惩罚：

（1）抗凝稳定，但换低份子肝素的剂型。

（2）把低份子肝素改为人工合成的X因子直接抑制剂——安卓(磺达肝葵钠)。

（3）利用糖皮质激素跟免疫球蛋白。

72.抗磷脂综合征患者怀孕进程中，低份子肝素诱发血小板削减，怎么办？

问：（1）把低份子肝素减量或拉长距离；（2）改为人工合成的X因子抑制剂安卓(磺达肝葵钠)。

73.抗磷脂综合征患者孕期用低份子肝素，呈现重度血小板削减（2万）怎么办？

问：（1）停用低份子肝素，换用安卓，加用激素跟免疫球蛋白。

（2）搜检病毒抗体或抗原如HIV、丙型肝炎、巨细胞病毒跟EB病毒)：一经证明，抗病毒医治。

（3）如查外周血粉碎红细胞较着增高，同时有发烧、肾损伤、神经系统损伤跟ADAMTS13基因缺陷，提醒血栓性小板削减性紫癜，做血浆置换；如同时出血+血栓较着PT跟APTT延伸、纤维蛋白本降低（低于1.5，特别1以下）、FDP跟D-二聚体降低，提醒弥漫性血管内凝血（DIC），依照DIC医治。

（4）如查外周血粉碎红细胞畸形，但同时有发烧肝脾肿大齐血细胞均低PT跟APTT延伸纤维蛋白本降低（低于1.5，特别1以下）FDP跟D-二聚体下铁蛋白下噬血细胞2%NK细胞活性减低可溶性CD25≥2400U/mL，提醒噬血细胞综合征，应医治本病发(EB病毒肿瘤自身免疫病药物）跟噬血综合征。

74.抗磷脂综合征用阿司匹林跟低份子肝素呈现阴道出血怎么办？

问：（1）绒毛部分梗死出血：常常陪少许咖啡色阴道流血，无较着下腹痛等症状，只有HCG增加畸形可美满免疫凝血名目搜检，踊跃处置惩罚。

（2）应起首消除异位怀胎(当HCG1800～2200IU/L，阴超能示诊断大都宫内孕)跟前兆流产，若为异位怀胎，实时手术医治。

（3）若为下凝归并子宫部分纤溶亢进，则显示为牙龈出血、针眼不容易止血，阴道流血量增加，颜色鲜红，似月经量，以至跨越月经量，顺着裤腿外流，PT、INR跟APTT延伸、纤维蛋白本降低（低于1.5g/L，特别1g/L以下）、FDP跟D-二聚体降低，病情较严峻，发起住院治疗。

（4）若是孕三项增加优越，则可采用以下步伐：

(a)少许出血，咖啡色:服VC片:0.4g天天3次连结本计划稳定，或依据凝血功用成果，转变抗凝计划。

(b)出血伴来月经样下腹下坠感较着:加间苯三酚80mg肌注一天2次或200mg+生理盐水200ml静脉点滴，逐日1次同时削减肝素剂量跟次数。

(c)鲜红色血量多似月经量或超月经量:暂停活血药止血减氨甲苯酸0.3g+5％葡萄糖250ml或0.9％氯化钠250ml＋VC3g静脉点滴，天天1次。或6-氨基己酸4~6g+5％~10%葡萄糖100ml或0.9％氯化钠100ml，15~30分钟滴完，保持量为每小时1g，逐日量没有跨越20g，可连用3-4驲。

75.抗磷脂综合征诊疗范畴存在适度诊疗吗？

问：存在。次要显示为：

（1）已查出三大典范抗磷脂抗体阳性者：还查非典范抗磷脂抗体（科研除外）。

（2）仅有1~2次孕早期病态怀胎，正在患者已同意并强烈要求环境下也周全搜检，发起分步停止，可先查通例名目如丈夫精液通例、伉俪染色体跟生殖道剖解布局等）。

（3）仅有1~2次孕早期病态怀胎，医治药物过多、量过大工夫太长，把免疫球蛋白跟抗TNF生物制剂作为一线用药。

（4）以降低某项目标作为医治方针，而非综合思量：如降低TNF或抗磷脂抗体滴度。

（5）正在消除或已消除潜伏熏染因素环境下，利用多种年夜剂量免疫抑制类药（不恰当地鉴戒狼疮多靶点计划），招致潜伏熏染复发或产生严峻熏染。

76.抗磷脂综合征诊疗范畴存在悲观诊疗吗？

问：存在。包罗：

（1）产生数次病态怀胎后，若是本人所晓得的一切搜检畸形，一次次均以“优胜劣汰”注释或让患者一次次测验考试怀孕或做试管婴儿，而没有来美满其他搜检，找到缘故原由后再针对性医治，进步怀孕成功率跟抱婴率。

（2）用过的医治计划已证实有效，仍计划稳定，借正在不休天测验考试。

（3）明白诊断的抗磷脂综合征患者，过早停药，招致再次或屡次病态怀胎的呈现。

77.2020年2月尾，美国风湿病学会正式宣布了《2020ACR风湿病及骨骼肌肉疾病生殖安康经管指南》提到否决产科抗磷脂综合征用糖皮质激素、免疫球蛋白跟肝素，若何对待？

问：（1）这是美国风湿病学会第一个针对风湿病学跟妇产科学交叉学科的官方指南（见图1），致力于拟定包罗避孕、帮助生殖、利用促性腺激素医治保存生育能力、利用绝经期激素替代疗法、怀胎评价跟经管和风湿病跟肌肉骨骼疾病患者的药物使用指南，对临床指点用药有资助。

（2）指南得当于平凡的产科抗磷脂综合征患者的诊疗，特别得当于不克不及熟练掌握风湿免疫病诊疗的下层医生，而关于须要处置惩罚扑朔迷离的复发性病态怀胎患者的综合性年夜病院医生来讲，那可作为参考。更多的是，须要周全综合剖析，个体化诊疗，并不是一模一样跟照葫芦画瓢，需依据患者的岁数、病态怀胎次数、严峻水平、最大孕周数、既往医治环境及异常化验目标综合剖析，拟定出公道无效的诊疗计划。

（3）指南提到否决用医治性低份子肝素，但预防性低份子肝素并不否决。

（4）本指南针对仅只有一种疾病——产科抗磷脂综合征而拟定的，若是产科抗磷脂综合征归并狼疮或其他结缔组织病，多种自身抗体阳性，糖皮质激素也不是忌讳。

（5）关于难治性产科抗磷脂综合征，正在根本计划有效的环境下，也可利用免疫球蛋白。

图1风湿性跟肌肉骨骼疾病(RMD)女性怀胎征询、评价跟经管发起

78.产科抗磷脂综合征通例医治有效者，若何利用加强版计划？

问：2013年，JAlijotas-Reig颁发正在《Lupus》杂志上，提到若是孕前4周服小剂量阿司匹林孕后尽早用低份子肝素(或备孕第6天增补VD)有效环境下，可进入以下顺序：

第二步:第一步+羟氯喹或小剂量激素；第三步:第一步+羟氯喹+小剂量激素跟(或)己酮可可碱跟或辅酶Q10；第四步:第一步+羟氯喹+小剂量激素+孕前用抗TNF制剂孕后用丙种球蛋白0.4~1g/kgw1次/2~3w；第五步:第一步+羟氯喹+小剂量激素+血浆置换或免疫吸附(1/w)+丙种球蛋白0.4~1g/kgw1次/2~3w；第六步:第一步+羟氯喹+小剂量激素+其他如补体抑制剂依库珠单抗(eculizumab)、美罗华等。实际的临床事情中，利用如上方式不会如斯机器，为进步成功率，可数步归并使用。

79.果产科抗磷脂综合征用药治疗胜利后，若是下一次怀孕仍需依照本次如许去医治吗？

问：具体情况具体分析。起首，可搜检体内的抗磷脂抗体程度及之前异常的名目，若是仍存在，则再次出现问题的可能性是存在的，需依照第一次的计划停止医治。若是悉数恢复正常，可以没有用药。

80.美国FDA对于孕期用药的危险等级系统是甚么？

问：见表12。

表12.美国FDA对于孕期用药的危险等级系统